El potencial de las sustancias psicodélicas para recablear el cerebro

Históricamente relacionadas con prácticas como rituales religiosos y otras experiencias místicas, las sustancias psicodélicas empezaron a despertar el interés científico a mediados del siglo XX. Atrajeron la atención como una clase de drogas que inducían estados alterados de la consciencia.

En esa época, ya hubo tentativas de usarlas como fármacos que facilitasen las sesiones de terapia de los psicólogos clínicos. No obstante, varios procesos judiciales que tuvieron lugar en la década de los 60 las criminalizaron sin una base científica clara. Más bien, fue una respuesta social y política a los fenómenos de contracultura emergentes en esos momentos.

Debido a ello, la investigación con psicodélicos en humanos fue restringida de forma severa hasta los años 90. Fue entonces cuando recuperaron un atractivo como posibles herramientas terapéuticas contra distintos trastornos mentales que hoy está en pleno auge.

Naturales y no tanto

La mayor parte de los compuestos psicodélicos –también conocidos como psicomiméticos, enteógenos, empatógenos, entactógenos o alucinógenos– son de origen natural, esencialmente plantas y hongos, aunque el descubrimiento fortuito de las propiedades alucinógenas de la dietilamida de ácido lisérgico (LSD) por Albert Hofmann en 1948 condujo al desarrollo de sustancias semisintéticas con propiedades equivalentes.

De acuerdo con sus cualidades farmacodinámicas –es decir, según los sitios de unión que interaccionan en el organismo y el efecto que producen en el comportamiento humano–, existen tres familias de sustancias:

• Anestésicos disociativos, como la ketamina, que provocan una desconexión del sujeto con el ambiente que le rodea.
• Psicodélicos serotonérgicos clásicos, como el LSD, la psilocibina y la dimetiltriptamina o DMT, que producen un estado alterado de la conciencia.
• Entactógenos, como el MDMA o éxtasis, que generan un aumento de la empatía y sociabilidad.

Investigaciones prometedoras

Actualmente, el interés científico por los psicodélicos ha resurgido por su potencialidad para tratar enfermedades mentales como el trastorno depresivo mayor, el trastorno de estrés postraumático y diferentes tipos de adicciones.

En este contexto, la ketamina ha sido recientemente aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) como una nueva clase de fármaco antidepresivo. Además, el MDMA está sometido a evaluación en ensayos clínicos en fase III para el trastorno de estrés postraumático, mientras que la psilocibina y el LSD son objeto de varios ensayos en fase II y III.

La ketamina ha resultado útil como fármaco de acción rápida contra la depresión resistente. Produce efectos casi inmediatos en dosis inferiores a las utilizadas como anestésico tanto en animales de experimentación como en humanos. Por su parte, la psilocibina y el LSD presentan propiedades como antidepresivo y modulador del estado de ánimo, respectivamente.

Esta capacidad de producir una respuesta rápida y sostenida tras una administración son la mejor baza de los psicodélicos. Hay que compararlo con el abordaje convencional, basado en el uso de medicamentos que actúan sobre los niveles de neurotransmisores como la serotonina y la noradrenalina. Es el caso del popular prozac y otros fármacos, que necesitan un tiempo más prolongado de administración, a menudo varias semanas. Y, además, no son efectivos en muchos casos.

Recuperar las conexiones perdidas

El fundamento de las propiedades antidepresivas de los psicodélicos se basa en la atrofia de las neuronas de la corteza cerebral, considerada como una marca distintiva de la depresión. Consiste en una alteración morfológica de las dendritas, las prolongaciones celulares que utilizan las neuronas para conectarse entre ellas. Al contraerse o desaparecer, las conexiones o sinapsis entre neuronas disminuyen de forma considerable.

Estudios preclínicos han demostrado la eficacia de los psicodélicos para generar plasticidad neuronal y producir efectos terapéuticos rápidos y sostenidos tras una administración única. Estos resultados han inspirado el desarrollo de estrategias enfocadas más en reparar circuitos neuronales que en rectificar desequilibrios neuroquímicos.

Dentro de este contexto, David E. Olson y colaboradores de la Universidad de California Davis introdujeron en 2018 el término psicoplastógeno, del griego psico (mente), plasto (moldear) y geno (producir). Define esos compuestos de naturaleza psicodélica que presentan la habilidad de reconectar rápidamente circuitos neurales mediante mecanismos de plasticidad neuronal.

De acuerdo con esta denominación, un fármaco psicoplastogénico debería producir un cambio en plasticidad medible (crecimiento de neuritas, densidad de espinas dendríticas y número de sinapsis) en un periodo corto de tiempo (24-72 horas) y tras una administración única.

Hacia un cambio de paradigma

Actualmente se considera que el uso de los psicodélicos como compuestos psicoplastogénicos apunta a un cambio de paradigma en el campo de la neuropsiquiatría. Las nuevas aproximaciones estarían basadas en la modulación selectiva de circuitos neurales mediante el uso de pequeñas moléculas como medicamentos.

Así, investigaciones recientes sugieren que la hipótesis del desequilibrio neuroquímico como causa de la depresión, por ejemplo, sería una drástica simplificación. Deberían tenerse en cuenta otras conjeturas, como la de la neuroplasticidad.

En este sentido, las enfermedades mentales podrían ser consideradas como alteraciones de circuitos neuronales inducidas por una combinación de factores genéticos y ambientales. Aquellos compuestos capaces de rectificar dichos circuitos patológicos podrían servir como herramientas terapéuticas.

Incógnitas por resolver

Los investigadores que exploramos en la frontera de este área de conocimiento nos encontramos en la actualidad ante dos incógnitas que resolver:

• ¿Contribuyen las experiencias místicas y los efectos alucinógenos de los psicodélicos en sus respuestas terapéuticas? ¿O quizás no son necesarios para producir efectos antidepresivos, ansiolíticos y antiadictivos? En el caso de los psicodélicos serotonérgicos, estos se unen a un tipo de receptor de serotonina (5-HT2A), y sabemos que otras sustancias que interaccionan con ese receptor no producen efecto alucinógeno. Esta disparidad observada para compuestos que se unen a un mismo receptor hace que se estén dedicando ingentes esfuerzos en averiguar si existe una correlación entre el efecto alucinógeno a nivel de comportamiento, el efecto en plasticidad a nivel neuronal y el efecto terapéutico a nivel clínico.
• Los psicodélicos serotonérgicos y la ketamina exhiben resultados similares en los estudios: ambos promueven la plasticidad en neuronas de la corteza cerebral. ¿Cómo es posible que fármacos que se unen a receptores tan distintos –receptores 5-HT2A de serotonina y NMDA de glutamato, respectivamente– produzcan modificaciones comparables en arquitectura neuronal y en comportamiento?

Nuestro grupo de investigación del Instituto de Parasitología y Biomedicina López-Neyra del CSIC en Granada desarrolla en la actualidad un proyecto enfocado en elucidar esta segunda incógnita. Para ello contamos con un modelo experimental basado en neuronas en cultivo, obtenidas a partir de células progenitoras neurales –un tipo de células madre– provenientes de la corteza cerebral.

Por: Juan F. López Giménez

Científico Titular CSIC, Instituto de Parasitología y Biomedicina López-Neyra (IPBLN-CSIC)

Artículo publicado originalmente en The Conversation