Inmunoterapia: la ola del cáncer que impulsó un Nobel

En el año 2013 la famosa revista Science nombró -en una edición especial– a la inmunoterapia en cáncer como el desarrollo científico del año. Empezó entonces una nueva ola para quienes dedicamos nuestra vida al estudio del cáncer. Esta ola empezaba a nacer sin que hubiésemos terminado de navegar en la de las terapias dirigidas, aquellas que dieron origen a lo que hoy conocemos como medicina personalizada o de precisión, y que consiste en utilizar medicamentos especialmente enfocados a actuar en blancos moleculares específicos de las células tumorales.

La historia de la inmunoterapia es mucho más antigua. El cirujano estadounidense William Bradley Coley, quien tenía especial interés por los tumores óseos observó en 1896 que los pacientes con sarcomas tenían una disminución en el tamaño de sus lesiones al sufrir una infección concomitante especialmente con un tipo de bacterias llamadas Streptococcus pyogenes. De hecho él mismo inoculó algunos pacientes con una mezcla de toxinas bacterianas (toxina de Coley), evidenciando disminución tumoral inducida por la respuesta inmune generada por el cuerpo a mencionados antígenos bacterianos. Increíblemente el mundo científico no profundizó en estos hallazgos durante décadas. Posiblemente por los dilemas técnicos y éticos de este tipo de intervenciones y quizás por la llegada de otro tipo de terapias aparentemente más eficaces como la quimioterapia y la radioterapia.

A finales de 1980 un grupo de investigadores franceses descubrieron un nuevo receptor de la superficie de los linfocitos T (uno de los tipos de células primordiales en la respuesta inmune contra agentes externos, incluidas las células tumorales). A este receptor lo denominaron CTLA4 (Cytotoxic T Cell Lymphocyte Antigen-4), pero su función continuaba siendo un misterio. Fue entonces cuando el nuevo premio nobel de medicina 2018, Jim Allison de la Universidad de Texas en el centro de Cáncer MD Anderson, encontró que el mencionado receptor actuaba como un freno para los linfocitos T activados, es decir jugaba un papel de inmunorregulación.

Lea también: La milagrosa recuperación de Jimmy Carter frente al cáncer

El mismo Allison propuso como hipótesis que si se bloqueaba terapéuticamente este inhibidor existía la posibilidad de que los linfocitos T se mantuvieran activos y pudiesen actuar como un arma contra las células tumorales. El grupo de Allison realizó en 1996 un pequeño estudio en ratones con un anticuerpo anti CTLA4 el cual mostró resultados esperanzadores, pero hacía falta mayor investigación.

Medarex, una pequeña empresa farmacéutica de Princeton (posteriormente adquirida por Bristol Myers Squibb), desarrolló un anticuerpo específico subtipo IgG anti CTLA4 cuyas mejoras permitieron hacer un estudio de fase 3 en el año 2010 en pacientes con melanoma avanzado cuyos resultados demostraron que la hipótesis generada 14 años antes por Jim Allison era realidad. Había nacido la inmunoterapia. A pesar de los impresionantes resultados en un grupo de pacientes con melanoma, aún faltaban piezas del rompecabezas.

En el año 2002, el grupo de la Universidad de Kyoto encabezado por los profesores Tasuku Honjo (nuevo premio Nobel de Medicina 2018 compartido con Jim Allison) y Nagahiro Minato describieron la relación de otro grupo de receptores, pero esta vez lo relevante es que encontraron la relación entre la proteína de muerte celular programada PD1 (en el linfocito T) y su ligando PDL1 (expresado en las células tumorales). Esta interacción es fundamental como mecanismo de evasión del cáncer al sistema inmune ya que al producirse esta unión el linfocito activado se inhibe y no puede atacar a la célula maligna.

Posterior a este descubrimiento se han realizado múltiples estudios que han llevado al desarrollo de diferentes anticuerpos dirigidos al bloqueo del PD1 o del PDL1 en múltiples tipos de tumores. De igual forma ya se han publicado estudios documentando la posibilidad de hacer doble bloqueo de CTLA4 y del eje PD1/PDL1 con respuestas antitumorales nunca antes vistas. Entre los fármacos de inmunoterapia disponibles en Colombia tenemos: Ipililumab (anticuerpo anti CTLA4), nivolumab (anticuerpo anti PD1) y pembrolizumab (anticuerpo anti PD1).

En contexto: Lo último contra el cáncer

Actualmente la agencia de medicamentos de Estados Unidos (FDA) cuenta con 16 aprobaciones en diferentes escenarios de cáncer para estos medicamentos bien sea como única terapia o combinaciones. Los tipos de tumores en los que han demostrado mayor actividad son: melanoma, cáncer de riñón, cáncer de pulmón, cáncer urotelial de vejiga entre otros. Ni hablar de otros desarrollos como los anticuerpos quiméricos de receptores de linfocitos T (CAR T-Cell) ya en uso en humanos en leucemias agudas refractarias que están teniendo resultados sorprendentes.  

En conclusión, la inmunoterapia contra el cáncer (inmunooncología) ha llegado para quedarse y transformar la percepción del control del cáncer hacia una visión más esperanzadora. Sin duda esta ola bien merecía un Premio Nobel de Medicina. Por fin la investigación básica de laboratorio se encontró con la práctica clínica. Hoy los oncólogos tenemos una razón más para entregar lo mejor a nuestros pacientes.