Qué es la mutagénesis letal y en qué medida podría ayudar a combatir la covid-19

Más de 36 millones de personas infectadas, más de un millón de muertos.

Hasta la fecha ningún tratamiento ha demostrado ser totalmente efectivo contra el SARS-CoV-2, el virus que causa la covid-19.

Y algunos científicos se preguntan si podría recurrirse a otra estrategia: usar las propias armas del virus en su contra.

Una de las tácticas del SARS-CoV-2 para vencer al sistema inmunológico es replicarse velozmente, pero allí también está su talón de Aquiles.

Al replicarse, el virus acumula mutaciones. ¿Sería posible entonces combatirlo acelerando esas mutaciones y haciendo que el virus “mute hasta morir”, en un proceso que los científicos llaman “mutagénesis letal”?

Fármacos que causan mutagénesis letal ya han sido probados contra otros virus. El gran interrogante es si ese mismo mecanismo podría ser efectivo contra el nuevo coronavirus.

Los virus ARN y su habilidad para mutar

El virus de la covid-19 es un virus ARN (RNA en inglés).

Esto significa que el material genético en su interior es ARN o ácido ribonucleico, en lugar de ADN (DNA en inglés).

Los virus ARN, como los de la gripe, el ébola o la covid-19 entre otros, consisten básicamente en un mensaje escrito en ARN rodeado de proteínas.

Ese mensaje está escrito en cuatro letras, “a”, “g”, “c”, “u”. Cada una de ellas representa un compuesto químico o nucleótido, y el orden de esos compuestos, al igual que el orden de las letras en una palabra, determina qué mensaje se transmite.

En el caso de un virus, el orden de las letras contiene las instrucciones para que el virus pueda replicarse o copiarse a sí mismo.

Y al replicarse, los virus generan mutaciones o errores en la secuencia de letras.

“Los virus RNA al tener genomas más pequeños pueden tolerar frecuencias de mutación mayores (el número de mutaciones frente al número total de nucleótidos). Este número es aproximadamente de 1 mutación cada 10.000 nucleótidos, lo cual en el mundo de la biología es mucho”, explicó a BBC Mundo Armando Arias, virólogo de la Universidad de Castilla-La Mancha en España, e investigador de virus ARN.

“Los virus DNA grandes tienen tasas de mutación mucho menores (entre 100 y 10.000 veces menor). Al ser sus genomas tan grandes no pueden tolerar 1 mutación cada 10.000 nucleótidos. Se acumularían muchas mutaciones aleatorias en un solo genoma que podrían inactivar alguna función vital para el virus. Por ello, los virus DNA son menos mutables”, agregó el científico.

“Los virus RNA además tienen polimerasas (las enzimas que copian el material genético) que mutan más que las de los virus DNA. Y no tienen mecanismos de reparación de errores”.

Esteban Domingo, virólogo del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa, en Madrid, fue pionero en demostrar que los virus ARN se multiplicaban cometiendo errores hasta acabar formando lo que el científico llama “nubes de mutantes”.

“Nubes de mutantes se refiere a que cada copia individual del material genético (es decir el ácido ribonucleico o RNA presente en el interior de cada partícula de virus y que está formado por unos miles de unidades que llamamos nucleótidos) no es idéntica a las demás”, señaló Domingo a BBC Mundo.

“Dado que las poblaciones de virus suelen ser muy grandes, con miles de millones de partículas, cada una con su genoma ligeramente distinto de los demás, la manera de visualizarlo es llamándole ‘nube de mutantes’”.

Mutar, un arma de doble filo

Las nubes de mutantes luchan continuamente por adaptarse a su entorno y prosperar.

Para el virus, mutar es una “estrategia de riesgo-beneficio”, afirmó Arias.

“Tenemos que pensar que los virus RNA al ser tan pequeñitos son ‘menos sofisticados’ que los virus DNA más grandes. Su batería de información genética es reducida y entonces para escapar el sistema inmune, para adaptarse al ambiente, lo que hacen es tener esa capacidad de cambiar mucho muy rápidamente”.

Pero mutar conlleva riegos.

“Las mutaciones por lo general no son buenas, ya que afectan la transmisión de información genética a la descendencia”, explicó Arias.

Al mutar rápidamente, los virus ARN se acercan peligrosamente a la máxima cantidad de mutaciones que pueden tolerar.

Se aproximan a lo que se conoce como umbral de error: la tasa máxima de mutaciones que un organismo dado puede acumular.

“Es como si los virus RNA estuvieran andando en el borde del precipicio porque arriesgan mucho”, agregó el científico. “Entonces lo que intentamos con la mutagénesis letal es darles el empujoncito que les falta”.

Qué es la mutagénesis letal

En cada infección se generan miles de millones de partículas infecciosas.

“A lo mejor en una población normal un 50% de estos virus no son viables. La idea de la mutagénesis letal es que si le hacemos mutar al virus 10 veces más, en vez de un 50% va a ser un 99,9% de la población que no va a ser viable”, señaló Arias.

Que un virus sea “viable” significa que pueda seguir transmitiendo su información genética y seguir infectando.

“Imagínate una frase: 'la casa es azul. Y hay una mutación: ‘la casa en azul’. El mensaje todavía se transmite pero si ya cambiamos seis o siete letras al azar, la frase ya no tiene sentido. Ese es el concepto de la mutagénesis letal”, agregó el virólogo.

El Dr. Domingo lo explica de la siguiente manera.

“Mutar hasta morir significa que un exceso de mutaciones hace que las proteínas sintetizadas por el virus tengan tantos cambios que no funcionen bien”.

“Es como si te doy para escribir un ordenador al que programo para que de cada diez letras que escribas una esté equivocada (el ordenador pone cualquier letra menos la que has tecleado) y que debas reproducir este texto varias veces con el mismo ritmo de letras equivocadas. Verás que al final te resultaría un texto incomprensible”.

“Es lo que le ocurre al virus y el resultado es incapacidad de infectar”.

Historia de la mutagénesis letal

Esteban Domingo fue uno de los científicos que primero desarrolló el concepto de mutagénesis letal hace tres décadas.

“Fue cuando pasé un año sabático en la Universidad de California San Diego en el laboratorio del profesor John Holland, durante el curso 1989-1990”, relató a BBC Mundo.

“Emprendimos un estudio con virus RNA para ver si les perjudicaba que aumentáramos su tasa de error (su nivel de mutación) mediante agentes que provocan mutaciones”.

“El resultado fue claro. Los virus que de por sí ya mutan mucho no pueden mantener su infectividad si se les hace mutar más”.

“Ese fue el comienzo. Actualmente la mutagénesis letal se ha convertido en un campo muy activo de la farmacología antiviral”.

Fármacos que engañan a los virus

En la última década se han desarrollado fármacos que aumentan los errores de los virus durante su replicación, pero no los errores en las células de los organismos hospedadores, señaló Domingo.

Uno de esos fármacos es el favipiravir. El medicamento tiene diferentes mecanismos de acción y uno de ellos es la mutagénesis letal, que el fármaco causa “engañando” al virus para que produzca más errores.

“Podríamos decir que el favipiravir es una letra camuflada. El virus la reconoce como letra y la incorpora y una vez incorporada, cuando la va a volver a copiar no sabe si es una a, o si es una g”, explicó Arias.

“Digamos que es una letra promiscua, tiene las características de dos letras, una letra híbrida que engaña al virus”.

Hay numerosos estudios sobre el efecto del favipiravir en virus ARN.

Uno de ellos es el que Arias publicó en 2014, cuando se encontraba en la Universidad de Cambridge, sobre ratones infectados por norovirus, un virus ARN que causa vómitos y diarrea.

“Nosotros conseguimos curar a los ratones mediante el tratamiento con favipiravir y demostramos que se habían curado por la acción mutagénica de este compuesto”, explicó el científico a BBC Mundo.

En Japón, entre otros países, el favipiravir (bajo el nombre de Avigan) es autorizado para tratar en humanos ciertas cepas de influenza.

Y también ha habido estudios en humanos con el virus del Ébola.

“Esos estudios sugieren que el favipiravir tiene un efecto positivo cuando se inicia el tratamiento en una época temprana de la enfermedad”, señaló Arias.

El interrogante de la covid-19

La gran pregunta es si los fármacos que causan mutagénesis letal podrían ser efectivos en el caso del nuevo coronavirus.

“Varios grupos, incluido el nuestro, están investigando fármacos que actúan contra el virus causante de covid-19 y que actúan mediante mutagénesis letal”, afirmó Domingo.

“Hay dos trabajos publicados este año con resultados muy alentadores con el virus SARS-CoV-2, que animan a seguir investigando esta estrategia”.

Uno de esos trabajos a los que se refiere Domingo es el que dirigió el científico estadounidense Ralph Baric, de la Universidad de Carolina del Norte, en Chapel Hill.

Baric y sus colegas probaron en el laboratorio un fármaco experimental que causa mutagénesis letal, EIDD-2801, en células epiteliales humanas infectadas con SARS-CoV-2.

El otro estudio analizó el efecto de favipiravir en cultivos de células derivadas de monos verdes africanos infectadas con el SARS-Cov-2.

“El estudio mostró que es posible en principio hacer más lento el crecimiento de SARS-CoV-2 usando compuestos como favipiravir”, afirmó a BBC Mundo Olve Peersen, profesor de la Universidad Estatal de Colorado en Estados Unidos y uno de los autores de ese estudio.

Peersen cree sin embargo que el potencial terapéutico de favipiravir contra el SARS- CoV-2 en humanos es bajo.

“Nuestros datos muestran que en los cultivos en el laboratorio necesitábamos concentraciones mucho más altas de lo que podría lograrse en un cuerpo humano”.

Ensayos con pacientes humanos

Actualmente hay más de 30 ensayos clínicos sobre el efecto de favipiravir en pacientes con covid-19.

Un estudio preliminar en China en marzo mostró que pacientes de covid-19 que recibieron favipiravir eliminaron el virus en 4 días, en lugar de 11 días con otros antivirales.

Pero el favipiravir se administró a solo 35 pacientes y los investigadores chinos destacan que no fue un estudio doble ciego aleatorizado. (“Doble ciego” significa que tanto investigadores como pacientes desconocen qué tratamiento se asigna, y “aleatorizado” significa que los participantes son distribuidos al azar. Ambas condiciones aseguran que un estudio no sea afectado por el efecto placebo o el sesgo del observador).

Otro estudio preliminar realizado por científicos rusos señala que el favipiravir también logró resultados positivos en pacientes con síntomas moderados de covid-19. El estudio, publicado en agosto, no fue revisado por pares.

No está claro en estos ensayos con humanos si el efecto positivo se debió a la mutagénesis letal o a otro mecanismo de acción del medicamento.

Prometedor

En BBC Mundo preguntamos a Esteban Domingo y Armando Arias si creen que la mutagénesis letal podría ser un arma importante en el futuro para combatir el covid-19 y otras pandemias.

“Lo creo y tengo razones poderosas para ello. Quizás poca gente sabe que dos agentes antivirales que ya se usan en humanos que se llaman ribavirina y favipiravir se han mostrado muy eficaces frente a varios virus”, explicó Domingo.

“Aunque cuando su uso fue aprobado por las autoridades sanitarias se desconocía, ahora sabemos que su mecanismo de actuación es, al menos en parte, por mutagénesis letal”.

“Además, las sustancias que se usan para mutagénesis letal son de amplio espectro, lo que quiere decir que son eficaces contra varios tipos de virus distintos. Por tanto, estoy convencido de que estos fármacos tienen potencial de ser eficaces contra otros virus RNA que sin duda irrumpirán en la población humana en el futuro”.

Tanto el favipiravir como la ribavirina (esta última usada contra la Hepatitis C) están incluidos en la lista de tratamientos experimentales candidatos para la covid-19 publicada por la Organización Mundial de la Salud el 28 de abril.

Arias advierte que el favipiravir aún tiene muchas limitaciones, ya que es un compuesto de baja solubilidad y esto dificulta por ejemplo inyectarlo por via sanguínea.

Pero asegura que “cada vez tenemos mejores herramientas para generar mejores fármacos”.

“Si conseguimos encontrar un compuesto más soluble, podremos obtener resultados mucho mejores”, afirmó el científico.

“Cada vez hay evidencias más fuertes de que la mutagénesis letal es la estrategia antiviral más prometedora, y que tiene la gran ventaja de que puede ser efectiva contra una gran batería de virus RNA muy diferentes”.